Endometriosi: una “storia” lunga oltre 100 anni
Descritta più di 100 anni fa come “tessuto endometriale-like” fuori dall’utero [1, 2], l ’endometriosi è una condizione cronica caratterizzata da una anomalia delle cellule dell’endometrio (mucosa che normalmente riveste la cavità uterina) che porta ad una localizzazione ectopica del tessuto endometriale, come ad es. nella cavità peritoneale, causandone sintomi sistemici e cambiamenti patologici locali [3, 4]. Essa è una condizione ginecologica comune nel mondo e colpisce il 10-15% delle donne in età riproduttiva. In letteratura sono riportati anche casi di pazienti con endometriosi dopo la menopausa [5-7].
L’endometriosi è considerata una condizione benigna, detta “a cancer of no kill” – “un cancro che non uccide”, conosciuta anche come condizione “misteriosa” a causa della sua complessità, delle difficoltà nella formulazione di una diagnosi precoce e della sua indole ad essere incline alla diffusione e alla recidività [8,9]. Tra i fattori eziologici sono elencati i fattori congeniti, ambientali, epigenetici, autoimmuni e allergici [8].
I sintomi legati all’endometriosi possono influenzare la salute generale e il benessere mentale e sociale di una donna [10, 11].
Nel 66% delle donne con endometriosi, i primi sintomi della malattia compaiono prima dei 20 anni [12].I sintomi associati all’endometriosi sono variabili e si presentano in combinazione, ad es. dolore pelvico cronico, dolore durante e/o dopo il rapporto sessuale, minzione dolorosa, gonfiore addominale e nausea, depressione o ansia, affaticamento [13]. L’infertilità è relativamente comune nei pazienti con endometriosi [8]. L’endometriosi è difficile da trattare ed è di natura cronica, ma ad oggi è possibile un trattamento farmacologico, chirurgico o combinato [8]
Genetica e genomica dell’endometriosi: cosa sappiamo?
Diversi studi hanno esaminato i modelli familiari per comprendere meglio i fattori correlati all’endometriosi [8].
Alla fine degli anni ‘90, dos Reis R.M. e colleghi hanno effettuato uno studio sulla prevalenza dell’endometriosi tra parenti di primo, secondo e terzo grado in un gruppo di 101 donne con sintomi diversi legati all’endometriosi, diagnosticata mediante l’utilizzo della laparoscopia e/o laparotomia. Il gruppo di controllo era composto da 43 donne sottoposte a laparoscopia senza una diagnosi di endometriosi. Tra le pazienti con endometriosi, sono state identificate nove famiglie con una storia familiare positiva della condizione comprendente una madre, sei sorelle, tre zie e due cugine, rispetto a nessun caso tra i controlli. In conclusione, i ricercatori hanno suggerito un contributo genetico correlato allo sviluppo dell’endometriosi [14].
Qualche anno dopo, Stefansson H. e colleghi hanno effettuato uno studio sulla popolazione islandese, utilizzando un database genealogico, rilevando un rischio elevato di endometriosi sia tra parenti stretti che tra parenti lontani [15].
Studi di linkage sono stati condotti per permettere di determinare un legame fra un marcatore e un gene analizzando l’ereditarietà all’interno di famiglie in cui si manifesta l’endometriosi. Treloar e colleghi hanno cercato di identificare i loci di suscettibilità per endometriosi conducendo uno studio di linkage su 1.176 famiglie (931 australiane e 245 dal Regno Unito), ognuna con almeno 2 membri, principalmente coppie di sorelle colpite, con malattia diagnosticata chirurgicamente. Hanno identificato 2 regioni di linkage uno sul cromosoma 10 e una sul cromosoma 20 [16].
Oltre 10 anni fa, sono stati condotti studi di associazione sull’intero genoma (GWAS – genome-wide association study) per identificare una correlazione tra SNPs (polimorfismi a singolo nucleotide – single nucleotide polymorphism, è una variazione di un singolo nucleotide ed è presente nella popolazione con una proporzione superiore all’1%) ed endometriosi su diverse famiglie gravate da questa condizione. I primi studi sono stati eseguiti sulla popolazione giapponese e su donne europee [17-19].
Nel 2012, un team internazionale ha condotto il più grande studio GWAS comparando il DNA di 4604 donne con endometriosi e 9393 donne libere da endometriosi. Questa meta-analisi ha permesso di identificare due SNPs associati con un rischio aumentato di endometriosi. Lo SNP, “conosciuto” come rs12700667, si trova sul cromosoma 7 e potrebbe avere un ruolo di regolazione dei geni adiacenti coinvolti nello sviluppo dell’utero e del suo rivestimento; il secondo SNP, rs7521902, si trova sul cromosoma 1, vicino al gene WNT4 (Wnt Family Member 4 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=WNT4), che è coinvolto nel metabolismo ormonale e lo sviluppo e il funzionamento del tratto genitale della donna. Infine, i ricercatori sottolineano una significativa sovrapposizione nel rischio poligenico per l’endometriosi tra le coorti studio [20].
Questi studi sono stati confermati anche da altri gruppi di ricerca [21, 22].
Anche tre varianti che cadono in regioni adiacenti i geni GREB1 (Growth Regulating Estrogen Receptor Binding 1 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GREB1&keywords=GREB1) e CDKN2B-AS1 (CDKN2B Antisense RNA 1 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CDKN2B-AS1&keywords=CDKN2B-AS1 ) hanno mostrato associazioni significative con l’endometriosi [23].
I dati della letteratura indicano un ruolo significativo dei geni del recettore dell’estrogeno, in particolare i geni ESR2 (Estrogen Receptor 2 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ESR2&keywords=ESR2) e CYP19A1 (Cytochrome P450 Family 19 Subfamily A Member 1 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CYP19A1&keywords=CYP19A1) correlati ad una predisposizione e sviluppo dell’endometriosi [24, 25].
Un ruolo importante è rivestito anche dai polimorfismi del gene HLA-G (Major Histocompatibility Complex, Class I, G – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=HLA-G&keywords=HLA-G) e dei recettori LILRB1 (Leukocyte Immunoglobulin Like Receptor B1 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LILRB1&keywords=LILRB1) e LILRB2 (Leukocyte Immunoglobulin Like Receptor B2 – https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LILRB2&keywords=LILRB2) per lo sviluppo dell’endometriosi [24].
In letteratura sono riportati dei reports sullo sviluppo tools diagnostici basati sui non-coding RNA (ncRNA) poiché essi sono regolatori importanti della funzione cellulare e sono stati implicati in molte patologie croniche. Diversi studi dimostrano che i ncRNAs sono contributori chiave nel processo dell’endometriosi [26].
Endometriosi: non solo una condizione medica e sociale.
L’endometriosi è una condizione importante non solo dal punto di vista medico e sociale, ma anche da quello economico. Nel 2012 è stato condotto uno studio multicentrico per calcolare i costi e la qualità della vita delle donne con sintomi associati all’endometriosi trattati nei centri di riferimento. I costi annuali del trattamento dell’endometriosi in Europa ammontavano da 0,8 miliardi di euro a 12,5 miliardi di euro a seconda del paese, paragonabili ad altre malattie croniche come il diabete [27].
Conseguentemente, anche in virtù di questo studio, è necessario metter luce sulla biologia e sui meccanismi molecolari dell’endometriosi, mediante gli studi genomici e le altre scienze omiche, comprendere la relazione tra espressione genica e polimorfismo e endometriosi, contribuendo alla stratificazione delle pazienti e all’identificazione di target molecolari per sviluppare nuove strategie terapeutiche personalizzate ed efficaci.
Bibliografia
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