Obesità: prevalenza e genetica
L’obesità è associata ad una maggiore probabilità di morte prematura. Essa è riconosciuta come fattore di rischio per le principali malattie croniche, divenendo, conseguentemente, una minaccia importante per la salute pubblica [1, 2].
Sulla base degli ultimi dati della NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC), la prevalenza dell’obesità risulta triplicata negli ultimi quattro decenni e, se le tendenze attuali continuano, si prevede che 1 miliardo di adulti (quasi il 20% della popolazione mondiale) sarà obeso entro il 2025 [3].
Classicamente, l’obesità era distinta in due categorie: obesità monogenica, le alterazioni in un singolo gene sono causative della condizione. Essa è tipicamente rara, precoce e grave; obesità poligenica (conosciuta come obesità comune), il risultato di una moltitudine di polimorfismi che contribuisce allo sviluppo dell’obesità [3].
Sebbene spesso considerate due forme distinte, oggi, grazie agli ampi studi a livello genomico, si parla di una biologia di base molto simile. In particolare, i geni espressi a livello del sistema nervoso centrale (SNC) sembra abbiano un ruolo chiave per entrambe le forme di obesità [4].
Un dato rilevante, inoltre, riguarda il pathway della leptina-melanocortina, il quale risulta essere un circuito di controllo appetitivo [5, 6].
Medicina di precisione e obesità
Esistono due trattamenti su “misura” per l’obesità.
Il primo riguarda la somministrazione di leptina umana ricombinante in pazienti che sono leptina-deficienti a causa delle varianti che cadono a livello del gene LEP (Leptin che codifica per la leptina). In condizioni fisiologiche, la leptina circolante si lega al recettore della leptina nel cervello, che attiva le vie di segnalazione a valle che inibiscono l’alimentazione e promuovono il dispendio energetico [9]. Varianti in questo gene risultano essere associate all’obesità [7, 8]. La carenza congenita di leptina è rara e, attualmente, sono stati segnalati 63 casi [10]. La terapia sostitutiva della leptina è notevolmente utile per questi pazienti: migliora la qualità di vita, riducendo l’assunzione di cibo, il peso corporeo e la massa grassa, e normalizza il funzionamento endocrino [7, 8].
Il secondo trattamento per l’obesità è la somministrazione di setmelanotide, un agonista selettivo per MC4R (recettore melanocortina 4). MC4R é un componente del pathway leptina-melanocortina che svolge un ruolo nella regolazione del peso corporeo ed interagisce con gli ormoni adrenocorticotropici e l’ormone melanocito-stimolanti (MSH) [11].
Setmelanotide è stato recentemente approvato dalla FDA per la forma monogenica di obesità, ad es. il setmelanotide funge da sostituto per l’MSH assente in pazienti con carenza di pro-opiomelanocortina (POMC) dovuto a varianti nel gene POMC ed in pazienti con carenza di recettore per la leptina (LEPR) dovuto a varianti in LEPR, che è essenziale per la funzione di POMC [12-17].
Conclusioni
Sebbene non sia attualmente disponibile un gruppo standard di test genetici per l’obesità, alcuni enti scientifici, quali centri di ricerca e aziende farmaceutiche sequenziano i geni candidati noti per identificare le varianti funzionali che possono essere causative del peso corporeo in eccesso di un individuo, per sviluppare nuove strategie preventive e terapeutiche “ad hoc”.
Bibliografia
1. GBD 2015 Obesity Collaborators. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N. Engl. J. Med. 377, 13–27 (2017). DOI: 10.1056/NEJMoa1614362
2. Must, A. et al. The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 282, 1523–1529 (1999). DOI: 10.1001/jama.282.16.1523
3. Loos, R.J.F. & Yeo, G.S.H. The genetics of obesity: from discovery to biology. Nature Reviews Genetics volume 23, pages120–133 (2022). DOI: 10.1038/s41576-021-00414-z
4. Locke, A. E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 197–206 (2015). DOI: 10.1038/nature14177
5. Yeo, G. S. H. Genetics of obesity: can an old dog teach us new tricks? Diabetologia 60, 778–783 (2017). DOI: 10.1007/s00125-016-4187-x
6. Farooqi, S. & O’Rahilly, S. Genetics of obesity in humans. Endocr. Rev. 27, 710–718 (2006). DOI: 10.1210/er.2006-0040
7. Farooqi, I. S. et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N. Engl. J. Med. 341, 879–884 (1999). DOI: 10.1056/NEJM199909163411204
8. Farooqi, I. S. & O’Rahilly, S. 20 years of leptin: human disorders of leptin action. J. Endocrinol. 223, T63–T70 (2014). DOI: 10.1530/JOE-14-0480
9. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LEP&keywords=lep
10. Yaswen, L. et al. Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency responds to peripheral melanocortin. Nat. Med. 5, 1066–1070 (1999). DOI: 10.1038/12506
11. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MC4R&keywords=MC4R
12. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=POMC&keywords=POMC
13. Yeo, G. S. H. et al. The melanocortin pathway and energy homeostasis: from discovery to obesity therapy. Mol. Metab. 48, 101206 (2021). DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101206
14. Kuhnen, P. et al. Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N. Engl. J. Med. 375, 240–246 (2016). DOI: 10.1056/NEJMoa1512693
15. Clement, K. et al. MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat. Med. 24, 551–555 (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0015-9
16. Clement, K. et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, openlabel, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 960–970 (2020). DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30364-8
17. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LEPR&keywords=LEPR
